近日,，奧地利科學(xué)技術(shù)研究所(ISTA)馮小琦教授團(tuán)隊在Cell發(fā)表了題為Extensive N4 Cytosine Methylation is Essential for Marchantia Sperm Function的研究論文,。該研究首次證實(shí)了4mC在真核生物中的存在,，揭示了在地錢精子成熟過程中基因組范圍內(nèi)編碼區(qū)的大規(guī)模4mC修飾,，保障了精子的正常發(fā)育和正常功能,，對精子命運(yùn)的重要決定性,，發(fā)現(xiàn)并鑒定了負(fù)責(zé)4mC修飾的真核4mC甲基轉(zhuǎn)移酶,。此研究拓展了真核生物中表觀遺傳學(xué)的認(rèn)知,，發(fā)現(xiàn)了參與生殖發(fā)育過程至關(guān)重要的表觀遺傳學(xué)新修飾,，開創(chuàng)了4mC在真核生物中功能的研究新方向,，拓展了表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的邊界。
論文通訊作者為現(xiàn)任奧地利科學(xué)技術(shù)研究所（ISTA）,，前任英國John Innes Centre (JIC) 的馮小琦教授,。James Walker (JIC, 現(xiàn)任職于The Salk Institute)、張靜懿（JIC,，現(xiàn)任職于華南農(nóng)業(yè)大學(xué)農(nóng)學(xué)院）,、劉亞林（JIC，現(xiàn)任職于華南農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院）和許淑娟（ISTA）為本文共同第一作者,。
作為表觀遺傳學(xué)的重要修飾,，DNA甲基化廣泛存在于原核與真核生物中，并發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用,。在原核生物中,，DNA上胞嘧啶（Cytosine, C）的第四位氮元素可被甲基化修飾形成N4-甲基胞嘧啶（4mC）、第五位碳元素可被甲基化修飾形成C5-甲基胞嘧啶（5mC）,，腺嘌呤的第六位氮元素可被甲基化修飾形成N6-甲基腺嘌呤（6mA）,，雖然基因組上甲基化程度不高（大腸桿菌中，約0.5%-0.8%的胞嘧啶,，1.5%-2%的腺嘌呤會被甲基化修飾）,，但DNA甲基化依然發(fā)揮著重要的作用，參與調(diào)控基因表達(dá)和防御反應(yīng),。然而,，在真核生物中，迄今僅發(fā)現(xiàn)5mC在基因組上廣泛分布,，6mA在單細(xì)胞生物中有零星分布,，而4mC是否存在則仍有很大爭議。
在真核生物中,，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶Dnmt1和Dnmt3介導(dǎo)5mC的甲基化過程,，該機(jī)制在各物種中高度保守。不同物種的5mC分布有所差異：在脊椎動物中,，5mC主要發(fā)生在全基因組范圍內(nèi)的CG位點(diǎn),，約80%的CG在人體組織中被甲基化為5mCG；而在開花植物中,，5mC則主要發(fā)生在轉(zhuǎn)座子區(qū)域（Transposon Elements, TE）,，并存在在CG、CHG和CHH（H代表A,、C或T）位點(diǎn),。在動植物的發(fā)育過程中，5mC水平在很大程度上保持穩(wěn)定，一旦紊亂常導(dǎo)致嚴(yán)重發(fā)育異常和疾病,。然而,，在哺乳動物和開花植物的雄性生殖細(xì)胞（精子）發(fā)育過程中，5mC會經(jīng)歷重編程,，這對精子成熟至關(guān)重要,。
地錢精子發(fā)育過程中甲基化重編程及4mC作為功能性DNA修飾的作用機(jī)制
研究發(fā)現(xiàn)，4mC在陸地植物地錢(Marchantia polymorpha)精子發(fā)育過程中由一個新發(fā)現(xiàn)的甲基轉(zhuǎn)移酶(Marchantia polymorpha DNA N4 CYTOSINE METHYLTRANSFERASE1a, MpDN4MT1a)修飾生成,。該研究還發(fā)現(xiàn)精子發(fā)育經(jīng)歷了兩波DNA甲基化重編程：第一波是由MpCMTa和MpDNMT3b調(diào)控的5mC重編程,，表現(xiàn)為non-CG (CHG和CHH) 位點(diǎn)的全基因組擴(kuò)張及轉(zhuǎn)座子區(qū)域CG位點(diǎn)甲基化的增強(qiáng)；第二波是由MpDN4MT1a調(diào)控的4mCG重編程,，特異發(fā)生于基因區(qū)域(genic region)并在精子成熟后期發(fā)生,。
于義溟 (ISTA) 、Martin Vickers (JIC) ,、歐陽維枝(ISTA) ,、Judit Tálas (JIC) 、Liam Dolan (Gregor Mendel Institute of Molecular Plant Biology),、Keiji Nakajima (Nara Institute of Science and Technology) 參與了研究,。
相關(guān)論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00287-9
文圖/農(nóng)學(xué)院
