近日,，獸醫(yī)學(xué)院張建民教授課題組在中科院一區(qū)Top期刊Autophagy（影響因子14.6）在線發(fā)表題為“Salmonella Typhimurium persistently infects host via its effector SseJ-induced PHB2-mediated mitophagy”的研究論文，該項(xiàng)工作揭示了鼠傷寒沙門菌通過SseJ-PHB2-PINK1-PRKN途徑利用宿主細(xì)胞的線粒體自噬實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)存活并造成持續(xù)感染的分子機(jī)制,。

　　沙門菌是一種重要的人畜共患病原菌,，血清型眾多，其中鼠傷寒沙門菌是在人和動(dòng)物中流行最廣泛的血清型之一,，具有致病性強(qiáng),、耐藥性高等特點(diǎn),，嚴(yán)重危害人民健康和畜禽生產(chǎn),。鼠傷寒沙門菌感染機(jī)體的重要特點(diǎn)是侵入宿主后可在巨噬細(xì)胞內(nèi)寄生,，并在宿主體內(nèi)定殖，引起持續(xù)性感染,。鼠傷寒沙門菌病的基礎(chǔ)研究相對滯后,，其胞內(nèi)寄生、免疫逃逸和持續(xù)性感染等機(jī)制仍不十分清楚,，極大的限制了對該病防控和治療工作,。

　　課題組以RAW264.7細(xì)胞和鼠傷寒沙門菌感染小鼠為研究模型，聚焦于鼠傷寒沙門菌如何實(shí)現(xiàn)持續(xù)性感染和胞內(nèi)寄生這一領(lǐng)域核心問題開展研究,。研究發(fā)現(xiàn)鼠傷寒沙門菌感染可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞線粒體發(fā)生嵴斷裂及質(zhì)量損失，并誘導(dǎo)自噬-溶酶體途徑介導(dǎo)的線粒體自噬,。并研究發(fā)現(xiàn)分泌蛋白SseJ可以影響鼠傷寒沙門菌在宿主體內(nèi)的存活,，于是課題組構(gòu)建了鼠傷寒沙門菌SseJ缺失株及回補(bǔ)株，通過檢測不同菌株感染后對線粒體DNA和線粒體相關(guān)蛋白的影響,，確定SseJ對鼠傷寒沙門菌誘導(dǎo)的線粒體自噬至關(guān)重要,。進(jìn)一步研究證實(shí)SseJ蛋白能夠與線粒體自噬受體蛋白PHB2存在相互作用，誘導(dǎo)PINK1-PRKN 通路介導(dǎo)的線粒體自噬,。為了深入解析鼠傷寒沙門菌誘導(dǎo)線粒體自噬的分子機(jī)制,，課題組利用siRNA敲低PHB2的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)敲低PHB2抑制鼠傷寒沙門菌感染誘導(dǎo)的線粒體自噬,。通過細(xì)胞感染實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)線粒體自噬后促進(jìn)鼠傷寒沙門菌的胞內(nèi)存活,，而敲低PHB2/PINK1則抑制鼠傷寒沙門菌的胞內(nèi)存活。同時(shí),，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了線粒體自噬新型受體PHB2抑制劑Roc-A可以降低鼠傷寒沙門菌致病程度,，抑制線粒體自噬可減輕鼠傷寒沙門菌的致病性。

　　綜上所述,，該研究揭示了鼠傷寒沙門菌通過SseJ分泌蛋白和宿主受體蛋白PHB2互作調(diào)控PINK1-PRKN依賴性線粒體自噬實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)存活的分子機(jī)制,，解析了沙門菌持續(xù)性感染難以防控的新機(jī)制,。并鑒定了一個(gè)潛在防控鼠傷寒沙門菌感染的藥物靶點(diǎn)，為抗感染治療提供新的分子靶點(diǎn)和治療思路,，同時(shí)也為其他胞內(nèi)菌的防控提供新的理論基礎(chǔ),。

鼠傷寒沙門菌利用效應(yīng)蛋白SseJ誘導(dǎo)PHB2介導(dǎo)的線粒體自噬持續(xù)性感染宿主的分子機(jī)制示意圖

　　該研究是在國家自然科學(xué)基金（編號：32273007）和雙一流學(xué)科推進(jìn)項(xiàng)目（2023B10564003）等項(xiàng)目資助下完成的。我校獸醫(yī)學(xué)院博士生孫大格為論文的第一作者,、廣東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院動(dòng)物衛(wèi)生研究所勾紅潮副研究員,、上海交通大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院張羽博士為共同第一作者。我校獸醫(yī)學(xué)院張建民教授,、仲愷農(nóng)業(yè)工程學(xué)院廖明教授和中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所單同領(lǐng)研究員為通訊作者,。

　　相關(guān)論文鏈接：http://dx.doi.org/10.1080/15548627.2025.2462511.

文圖/獸醫(yī)學(xué)院