近日，我校群體微生物研究中心張煉輝/徐澤凌團(tuán)隊(duì)以銅綠假單胞菌為研究對(duì)象，在國(guó)際知名期刊Nucleic Acids Research上發(fā)表了題為“An antibiotic-responsive regulator orchestrates chronic-to-acute virulence switch in Pseudomonas aeruginosa”的研究論文，報(bào)道了氨基糖苷類抗生素通過(guò)響應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白AmgR對(duì)該菌急慢性感染相關(guān)毒力因子表達(dá)轉(zhuǎn)換的調(diào)控機(jī)制。
隨著抗生素的不斷使用，耐藥病原細(xì)菌在全球范圍內(nèi)不斷出現(xiàn)，細(xì)菌的耐藥問(wèn)題變得越來(lái)越嚴(yán)峻。除了誘導(dǎo)耐藥性，研究發(fā)現(xiàn)抗生素的使用還有可能增強(qiáng)病原細(xì)菌對(duì)宿主的感染能力，嚴(yán)重威脅人類的生命健康。目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)對(duì)細(xì)菌耐藥機(jī)制開展了大量研究，但我們對(duì)抗生素如何影響細(xì)菌致病力的認(rèn)知還相當(dāng)有限。
銅綠假單胞菌是一種環(huán)境中普遍存在的條件致病菌，具有極強(qiáng)的耐藥性，能通過(guò)表達(dá)產(chǎn)生不同毒力因子對(duì)人體造成嚴(yán)重的急性和慢性感染。
研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)抗生素篩選發(fā)現(xiàn)低濃度四環(huán)素以及氨基糖苷類抗生素的脅迫條件會(huì)明顯增強(qiáng)銅綠假單胞菌對(duì)大蠟螟幼蟲的急性感染能力。聚焦氨基糖苷類抗生素，發(fā)現(xiàn)并闡明了AmgR蛋白通過(guò)響應(yīng)氨基糖苷類抗生素誘導(dǎo)急性感染相關(guān)毒力因子包括蛋白酶和綠膿菌素表達(dá)的直接調(diào)控作用。同時(shí)，通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)AmgR在誘導(dǎo)急性感染相關(guān)毒力因子表達(dá)的同時(shí)發(fā)揮著抑制典型慢性感染相關(guān)毒力因子VI型分泌系統(tǒng)（H1-T6SS）基因表達(dá)的功能。進(jìn)一步通過(guò)分子生物學(xué)、生物化學(xué)等實(shí)驗(yàn)闡明了AmgR能夠被氨基糖苷類抗生素激活后通過(guò)抑制群體感應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白PqsR的轉(zhuǎn)錄表達(dá)間接導(dǎo)致H1-T6SS基因表達(dá)水平的下降，致使銅綠假單胞菌的菌間競(jìng)爭(zhēng)能力減弱。
該研究闡明了銅綠假單胞菌AmgR對(duì)氨基糖苷類抗生素的響應(yīng)及其對(duì)急性與慢性感染相關(guān)毒力因子表達(dá)轉(zhuǎn)換的調(diào)控機(jī)制。在慢性感染過(guò)程中，銅綠假單胞菌往往通過(guò)表達(dá)H1-T6SS與周邊細(xì)菌競(jìng)爭(zhēng)有限的空間和資源。一旦暴露于氨基糖苷類抗生素環(huán)境中，AmgR首先誘導(dǎo)銅綠假單胞菌產(chǎn)生對(duì)氨基糖苷類抗生素的耐藥性，使其能夠順利存活。而隨著抗生素對(duì)周邊細(xì)菌的消殺，菌間競(jìng)爭(zhēng)將不再存在，銅綠假單胞菌則通過(guò)AmgR下調(diào)H1-T6SS的表達(dá)，幫助其保存能量。與此同時(shí)，銅綠假單胞菌通過(guò)AmgR誘導(dǎo)急性感染相關(guān)毒力因子的表達(dá)，增強(qiáng)其對(duì)宿主的感染定殖能力來(lái)應(yīng)對(duì)抗生素脅迫環(huán)境。綜上，該研究揭示了一個(gè)復(fù)雜的致病調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，使得銅綠假單胞菌在抗生素脅迫條件下能夠通過(guò)AmgR實(shí)現(xiàn)從慢性感染相關(guān)毒力因子到急性感染相關(guān)毒力因子的表達(dá)轉(zhuǎn)換，增加了我們對(duì)病原細(xì)菌環(huán)境適應(yīng)的新認(rèn)知。
群體微生物研究中心博士研究生王新博為論文第一作者，張煉輝教授和徐澤凌副研究員為該論文的通訊作者，周筱帆教授、廖立勝副研究員與香港大學(xué)曹慧犖博士參與了該研究。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金以及廣東省珠江人才計(jì)劃的資助。
相關(guān)論文鏈接：https://doi.org/10.1093/nar/gkaf471
文圖/群體微生物研究中心
