材料與能源學(xué)院劉柏平教授團隊在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）發(fā)表題為Linking DNA-packing density distribution and TAD boundary locations的研究論文,，該論文首次揭示染色質(zhì)在折疊過程中的DNA壓縮密度是驅(qū)動染色質(zhì)拓撲關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域（Topologically Associating Domains，TADs ）形成的關(guān)鍵因素,，為理解基因組三維結(jié)構(gòu)形成的機理提供了全新的視角,。該研究由劉柏平教授團隊成員孟露明、香港科技大學(xué)常富杰和華南師范大學(xué)羅瓊共同完成,。
基因組三維結(jié)構(gòu)為基因表達提供了物理平臺,，其動態(tài)調(diào)整確保了細胞在不同發(fā)育階段和功能狀態(tài)下能夠精準執(zhí)行生物學(xué)任務(wù)。研究發(fā)現(xiàn),，在真核細胞的間期細胞核中，基因組三維結(jié)構(gòu)的單元是拓撲關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域（Topologically Associating Domains,，TADs ）,。TADs一般覆蓋千到百萬堿基的染色質(zhì)區(qū)域，其內(nèi)部具有較強的相互作用,，而邊界區(qū)域則常富集有cohesin和CTCF等蛋白,。TAD邊界具有絕緣作用，能夠阻隔不同TAD之間的相互作用,，即能有效阻斷異常的增強子-啟動子接觸,，從而維持正常的基因表達調(diào)控。因此,，TAD形成機制一直是生命科學(xué)關(guān)注的核心問題之一,。當(dāng)前,，學(xué)界普遍認為由cohesin介導(dǎo)的環(huán)擠壓（Loop Extrusion，LE）過程是TAD形成的主要機制,。眾多發(fā)表在頂級期刊如Nature,、Science和Cell等的研究都致力于觀察LE模型描述的生物化學(xué)過程。遺憾的是,，該過程尚未在體內(nèi)直接觀察到,。這導(dǎo)致LE模型的關(guān)鍵參數(shù)（如cohesin的擠壓速度和停留時間）需要人為設(shè)定，并在不同細胞類型中不同,，這使得預(yù)測基因組三維結(jié)構(gòu)動態(tài)變化的問題具有挑戰(zhàn)性,。
孟露明等人提出“染色質(zhì)的物理壓縮狀態(tài)主導(dǎo)了TAD邊界的形成”這一新觀點。為了驗證這一假設(shè),，他們開發(fā)了使用ATAC-seq和DNase-seq等染色質(zhì)可及性數(shù)據(jù)參數(shù)化DNA壓縮密度的新算法,，自編了能在全基因尺度上模擬染色質(zhì)折疊的分子動力學(xué)軟件，得到了首個 “DNA壓縮密度——三維結(jié)構(gòu)”預(yù)測模型,。該模型特點為：（1） 無需預(yù)設(shè)參數(shù)：僅利用實驗可測的染色質(zhì)可及性數(shù)據(jù)量化DNA壓縮密度,；（2） 高預(yù)測精度：成功重構(gòu)人類基因組中60%以上的TAD邊界；（3）動態(tài)追蹤能力：首次預(yù)測了T細胞早期分化中關(guān)鍵TAD邊界的實時變化,。
圖“DNA壓縮密度——染色質(zhì)3D結(jié)構(gòu)”預(yù)測模型的示意圖
這項工作建立了染色質(zhì)物理特性與染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系,，為理解染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)形成機制提供了全新的視角。同時,，也為利用染色質(zhì)可及性數(shù)據(jù)預(yù)測全基因組TAD結(jié)構(gòu)提供了可行的技術(shù)路徑和方法,，有望突破現(xiàn)有研究中關(guān)于預(yù)測染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)動態(tài)變化的技術(shù)瓶頸。該模型將可能成為解析染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)與基因調(diào)控之間內(nèi)在聯(lián)系,，以及探索細胞分化和病理狀態(tài)下基因組三維結(jié)構(gòu)變化的重要工具,，為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)健康領(lǐng)域的相關(guān)研究提供更加精準的理論和方法支持。
本研究獲國家自然科學(xué)基金（批準號：22403033）和博士后基金（批準號：2022M721203）支持,。
模型獲得授權(quán)發(fā)明專利：ZL 2022 1 0736148.6
相關(guān)論文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2418456122
文圖/材料與能源學(xué)院 孟露明
