近日，我校獸醫(yī)學(xué)院藥理團隊陳建新研究員課題組在國際病毒學(xué)經(jīng)典期刊Antiviral Research（影響因子10.1）上在線發(fā)表了題為“Artesunate inhibits PDE4 leading to intracellular cAMP accumulation, reduced ERK/MAPK signaling, and blockade of influenza A virus vRNP nuclear export”的研究論文（論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2023.105635）。該研究發(fā)現(xiàn)抗瘧藥物青蒿琥酯（Artesunate，AS）在細(xì)胞上對不同亞型甲型流感病毒（Influenza A virus, IAV）的復(fù)制具有顯著活性抑制，對感染IAV小鼠具有顯著保護(hù)作用，并揭示AS通過調(diào)控PDE4/cAMP/ERK信號通路抑制IAV復(fù)制的作用機制。

　　青蒿素是屠呦呦等中國科學(xué)家從菊科植物黃花蒿中分離得到的具有抗瘧活性的倍半萜內(nèi)酯化合物，其衍生物雙氫青蒿素和青蒿琥酯（AS）等青蒿素類藥物是世衛(wèi)組織推薦的一線抗瘧藥物。課題組通過病毒感染細(xì)胞模型發(fā)現(xiàn)青蒿素類抗瘧藥物青蒿素、蒿甲醚、雙氫青蒿素以及AS在A549和MDCK細(xì)胞中具有顯著抑制IAV增殖作用，其中AS的抑制作用最強（EC50:7.93μM和7.56μM）。進(jìn)一步通過作用機制研究發(fā)現(xiàn)，AS通過抑制磷酸二酯酶4（0PDE4）的活性升高細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的水平，使C-Raf中Ser-259位點磷酸化導(dǎo)致C-Raf失活從而抑制其下游的ERK磷酸化，最終導(dǎo)致病毒核糖核蛋白復(fù)合物（Ribonucleoprotein complex，vRNP）核輸出受阻，抑制病毒的復(fù)制。

AS細(xì)胞內(nèi)抗IAV感染機制示意圖

　　課題組還通過體內(nèi)藥效評價確定腹腔注射AS顯著提高H1N1和H5N1感染小鼠的存活率（對H1N1感染：AS給藥組60% VS 病毒對照組10%；對H5N1感染：AS給藥組33.3% VS 病毒對照組0.0%；），并且在H5N1感染后延遲24 h給藥，AS和帕拉米韋聯(lián)合用藥，顯著提高感染小鼠的存活率。

　　該項研究成果對醫(yī)學(xué)臨床上應(yīng)用AS治療流感提供了新的選擇，同時揭示了PDE4是開發(fā)新型抗IAV藥物的潛在靶點。據(jù)悉，陳建新課題組于2022年在國際病毒學(xué)Top期刊Journal of Virology報道了青蒿琥酯對豬繁殖與呼吸綜合征病毒（PRRSV）具有顯著抑制作用并揭示其作用機制（文章鏈接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.01487-21），本論文是在此基礎(chǔ)上新的研究成果。

　　論文第一作者為獸醫(yī)學(xué)院2019級博士研究生楊霞，博士后龍飛翔為該論文共同第一作者，陳建新研究員和我校丁穎講座教授、澳大利亞La Trobe大學(xué)生物化學(xué)系Weisan Chen（陳衛(wèi)三）教授為共同通訊作者，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)為第一單位。該論文獲得了國家重點研發(fā)計劃項目（項目編號：2022YFD1802103）和國家自然科學(xué)基金項目（項目編號：31572565）資助。

文圖/獸醫(yī)學(xué)院