近日，我校材料與能源學(xué)院制藥工程系宋高鵬副教授在藥物化學(xué)領(lǐng)域國際權(quán)威期刊European Journal of Medicinal Chemistry（影響因子7.088，中科院1區(qū)Top期刊）在線發(fā)表了題為“Optimization, and biological evaluation of 3-O-β-chacotriosyl betulinic acid amide derivatives as novel small-molecule Omicron”的研究論文（論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115463），發(fā)現(xiàn)了一類基于馬鈴薯三糖樺木酸皂苷為結(jié)構(gòu)骨架的新型小分子Omicron融合抑制劑。本研究是該團(tuán)隊(duì)在抗新冠病毒藥物研究領(lǐng)域繼Bioorganic Chemistry（2023, 131, 106316，中科院1區(qū)Top期刊）及European Journal of Medicinal Chemistry（2022, 238, 114426; 2021, 215, 113242）之后的又一標(biāo)志性研究成果。

　　研究具有新穎作用機(jī)制的廣譜抗病毒藥物，對于應(yīng)對SARS-CoV-2病毒的不斷變異與傳播有重要的意義。宋高鵬副教授聯(lián)合南方醫(yī)科大學(xué)劉叔文教授團(tuán)隊(duì)等綜合利用假病毒模型、細(xì)胞－細(xì)胞融合、分子對接以及定點(diǎn)突變等實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)位于新冠病毒的刺突蛋白S表面的S1/S2亞基交界處富含“L-T-G”該特征氨基酸酸序列的結(jié)合空腔是潛在的調(diào)控新冠病毒感染和膜融合所必需的保守功能域，其氨基酸序列在Omicron等變異毒株中均高度保守。因此S蛋白表面的該結(jié)合空腔可作為開發(fā)小分子新冠病毒進(jìn)入抑制劑的重要靶點(diǎn)。該研究團(tuán)隊(duì)以樺木酸BA為hit，運(yùn)用多位點(diǎn)結(jié)合策略以及活性亞結(jié)構(gòu)的拼合原理等藥物設(shè)計(jì)的基本方法，對BA進(jìn)行基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)和多樣性導(dǎo)向的結(jié)構(gòu)修飾，經(jīng)過多輪的hit-to-lead等結(jié)構(gòu)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)了一類基于馬鈴薯三糖樺木酸酰胺衍生物為結(jié)構(gòu)骨架的新型小分子SARS-CoV-2融合抑制劑，并獲得了先導(dǎo)化合物S-10。本研究利用假病毒感染、表面等離子共振SPR試驗(yàn)、免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞－細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)、圓二譜實(shí)驗(yàn)、分子對接、定點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)等闡明S-10等樺木酸衍生物能夠嵌入位于S蛋白表面的S1/S2交界處的富含“L-T-G”特征氨基酸序列的一個新的結(jié)合空腔，穩(wěn)定了S蛋白的融合前構(gòu)象，進(jìn)而破壞了S蛋白的解離、融合、入侵的過程，從而發(fā)揮了廣譜的抗新冠病毒作用。在初步成藥性評價(jià)中，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物S-10具有較高的體外代謝穩(wěn)定性和較低的細(xì)胞毒性，是具有廣闊開發(fā)前景的抗新冠病毒候選藥物。該研究為開發(fā)新型的小分子新冠病毒融合抑制劑奠定了重要基礎(chǔ)。

　　2020級資源利用與植物保護(hù)專業(yè)的碩士研究生劉銘健為該論文第一作者，南方醫(yī)科大學(xué)博士研究生王進(jìn)紳和暨南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院施珊珊實(shí)驗(yàn)師為本論文的并列第一作者，宋高鵬副教授為論文主要通訊作者，南方醫(yī)科大學(xué)劉叔文教授和暨南大學(xué)李素梅副教授為論文共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（82130101)、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82073722)、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金（2020KZDZX1039）等項(xiàng)目的資助。

文圖/材料與能源學(xué)院 宋高鵬 劉銘健