近日，我校材料與能源學(xué)院制藥工程系宋高鵬副教授在在藥物化學(xué)國(guó)際權(quán)威期刊Journal of Medicinal Chemistry（影響因子8.039，中科院1區(qū)Top期刊，藥物化學(xué)領(lǐng)域的No.1）在線發(fā)表了題為“Identification of N- and C-3-Modified Laudanosoline Derivatives as Novel Influenza PAN Endonuclease Inhibitors”的研究論文（論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00857），發(fā)現(xiàn)了一類基于芐基四氫異喹啉為結(jié)構(gòu)骨架的三位點(diǎn)結(jié)合型流感病毒PAN抑制劑。該研究是該團(tuán)隊(duì)繼European Journal of Medicinal Chemistry（2022, 227, 113929; 2020, 189, 112048; 影響因子7.088，中科院1區(qū)Top期刊）之后的又一標(biāo)志性研究成果。
流感病毒(IFV)的暴發(fā)給全球人類的健康和生命造成了嚴(yán)重危害，小分子藥物依然是防治流感的主要手段。在流感病毒的生命周期中，核酸內(nèi)切酶（PAN）通過(guò)“cap-snatching”的方式來(lái)奪取宿主mRNA的cap帽狀結(jié)構(gòu)用于病毒自身mRNA轉(zhuǎn)錄，其已成為開(kāi)發(fā)新型抗IFVs藥物的重要靶點(diǎn)。PAN抑制劑巴洛沙韋（簡(jiǎn)稱BXM，商品名Xofluza）作為目前臨床上藥效最強(qiáng)的抗IFVs藥物，已在日本和美國(guó)上市，用于治療甲型和乙型流感，該藥物也是近二十年來(lái)全球唯一的一個(gè)已上市的口服抗流感病毒藥物。值得警惕的是，科研工作者已在巴洛沙韋治療的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了Ile38T突變的A/H1N1pdm和A/H3N2毒株，該突變使得BXM有效治療劑量下降了67-233倍。因此，市場(chǎng)迫切需要開(kāi)發(fā)具有新穎作用機(jī)制的PAN抑制劑來(lái)應(yīng)對(duì)上述耐藥病毒株或其它重組病毒株的出現(xiàn)。
宋高鵬副教授聯(lián)合南方醫(yī)科大學(xué)劉叔文教授團(tuán)隊(duì)以天然PAN抑制劑D, L-氫溴酸勞丹素（LDS）為hit，通過(guò)對(duì)LDS與核酸內(nèi)切酶（PAN）復(fù)合物結(jié)構(gòu)生物學(xué)信息的分析，運(yùn)用多位點(diǎn)結(jié)合策略，對(duì)LDS進(jìn)行基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)和多樣性導(dǎo)向的結(jié)構(gòu)修飾，經(jīng)過(guò)多輪的hit-to-lead等結(jié)構(gòu)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)了一類基于1, 3-順式-芐基四氫異喹啉為結(jié)構(gòu)骨架的新型多位點(diǎn)結(jié)合型流感病毒PAN抑制劑，其能夠同時(shí)靶向PAN的催化中心-口袋3和口袋4。本研究通過(guò)抑酶活性、細(xì)胞水平及動(dòng)物（小鼠）水平的抗病毒活性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)具有高活性、低毒性、抗耐藥的先導(dǎo)化合物。在初步成藥性評(píng)價(jià)中，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物35具有較高的代謝穩(wěn)定性和較低的體內(nèi)外毒性，是具有廣闊開(kāi)發(fā)前景的抗流感病毒候選藥物。該研究為開(kāi)發(fā)新型的多位點(diǎn)結(jié)合型流感病毒PAN抑制劑奠定了重要基礎(chǔ)。
宋高鵬副教授已畢業(yè)碩士生廖奕賢為該論文第一作者，南方醫(yī)科大學(xué)碩士研究生葉藝璐和我校資源利用與植物保護(hù)專業(yè)碩士研究生劉銘健為本論文的并列第一作者，宋高鵬副教授為論文主要通訊作者，南方醫(yī)科大學(xué)劉叔文教授和暨南大學(xué)李素梅副教授為論文共同通訊作者。獸醫(yī)學(xué)院陳建新教授參與指導(dǎo)了H1N1感染小鼠模型等實(shí)驗(yàn)。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(82130101)、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(82073722)、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金(2020KZDZX1039)等項(xiàng)目的資助。
文圖/材料與能源學(xué)院 宋高鵬
