材料與能源學(xué)院劉柏平教授團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）發(fā)表題為L(zhǎng)inking DNA-packing density distribution and TAD boundary locations的研究論文，該論文首次揭示染色質(zhì)在折疊過(guò)程中的DNA壓縮密度是驅(qū)動(dòng)染色質(zhì)拓?fù)潢P(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域（Topologically Associating Domains,，TADs ）形成的關(guān)鍵因素,，為理解基因組三維結(jié)構(gòu)形成的機(jī)理提供了全新的視角,。該研究由劉柏平教授團(tuán)隊(duì)成員孟露明、香港科技大學(xué)常富杰和華南師范大學(xué)羅瓊共同完成,。
基因組三維結(jié)構(gòu)為基因表達(dá)提供了物理平臺(tái),，其動(dòng)態(tài)調(diào)整確保了細(xì)胞在不同發(fā)育階段和功能狀態(tài)下能夠精準(zhǔn)執(zhí)行生物學(xué)任務(wù)。研究發(fā)現(xiàn),，在真核細(xì)胞的間期細(xì)胞核中,，基因組三維結(jié)構(gòu)的單元是拓?fù)潢P(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域（Topologically Associating Domains，TADs ）,。TADs一般覆蓋千到百萬(wàn)堿基的染色質(zhì)區(qū)域,，其內(nèi)部具有較強(qiáng)的相互作用，而邊界區(qū)域則常富集有cohesin和CTCF等蛋白,。TAD邊界具有絕緣作用,，能夠阻隔不同TAD之間的相互作用，即能有效阻斷異常的增強(qiáng)子-啟動(dòng)子接觸,，從而維持正常的基因表達(dá)調(diào)控,。因此，TAD形成機(jī)制一直是生命科學(xué)關(guān)注的核心問(wèn)題之一,。當(dāng)前,，學(xué)界普遍認(rèn)為由cohesin介導(dǎo)的環(huán)擠壓（Loop Extrusion，LE）過(guò)程是TAD形成的主要機(jī)制,。眾多發(fā)表在頂級(jí)期刊如Nature,、Science和Cell等的研究都致力于觀察LE模型描述的生物化學(xué)過(guò)程。遺憾的是,，該過(guò)程尚未在體內(nèi)直接觀察到,。這導(dǎo)致LE模型的關(guān)鍵參數(shù)（如cohesin的擠壓速度和停留時(shí)間）需要人為設(shè)定，并在不同細(xì)胞類型中不同,，這使得預(yù)測(cè)基因組三維結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)變化的問(wèn)題具有挑戰(zhàn)性,。
孟露明等人提出“染色質(zhì)的物理壓縮狀態(tài)主導(dǎo)了TAD邊界的形成”這一新觀點(diǎn)。為了驗(yàn)證這一假設(shè),，他們開(kāi)發(fā)了使用ATAC-seq和DNase-seq等染色質(zhì)可及性數(shù)據(jù)參數(shù)化DNA壓縮密度的新算法,，自編了能在全基因尺度上模擬染色質(zhì)折疊的分子動(dòng)力學(xué)軟件，得到了首個(gè) “DNA壓縮密度——三維結(jié)構(gòu)”預(yù)測(cè)模型,。該模型特點(diǎn)為：（1） 無(wú)需預(yù)設(shè)參數(shù)：僅利用實(shí)驗(yàn)可測(cè)的染色質(zhì)可及性數(shù)據(jù)量化DNA壓縮密度,；（2） 高預(yù)測(cè)精度：成功重構(gòu)人類基因組中60%以上的TAD邊界；（3）動(dòng)態(tài)追蹤能力：首次預(yù)測(cè)了T細(xì)胞早期分化中關(guān)鍵TAD邊界的實(shí)時(shí)變化,。
圖“DNA壓縮密度——染色質(zhì)3D結(jié)構(gòu)”預(yù)測(cè)模型的示意圖
這項(xiàng)工作建立了染色質(zhì)物理特性與染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系,，為理解染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)形成機(jī)制提供了全新的視角。同時(shí),，也為利用染色質(zhì)可及性數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)全基因組TAD結(jié)構(gòu)提供了可行的技術(shù)路徑和方法,，有望突破現(xiàn)有研究中關(guān)于預(yù)測(cè)染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)變化的技術(shù)瓶頸,。該模型將可能成為解析染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)與基因調(diào)控之間內(nèi)在聯(lián)系，以及探索細(xì)胞分化和病理狀態(tài)下基因組三維結(jié)構(gòu)變化的重要工具,，為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)健康領(lǐng)域的相關(guān)研究提供更加精準(zhǔn)的理論和方法支持,。
本研究獲國(guó)家自然科學(xué)基金（批準(zhǔn)號(hào)：22403033）和博士后基金（批準(zhǔn)號(hào)：2022M721203）支持,。
模型獲得授權(quán)發(fā)明專利：ZL 2022 1 0736148.6
相關(guān)論文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2418456122
文圖/材料與能源學(xué)院 孟露明